2006年3月13日，英国伦敦Northwick Park医院进行TGN1412首次人体试验，6名接受药物注射的志愿者在药物注射后90分钟内都出现严重的全身炎症反应，导致受试者出现多器官功能衰竭。EMA调查后发♂现，该试验中的起始剂量远远超过应该给的剂量。另外，让6人】同时服药，这有违新∩药测试的常规。2007年EMA发布首次人体试验的Ψ指导原则。

2016年1月15日，法国卫生部宣布葡萄牙制药企业Bial的一种焦虑症治疗药物在法国进行Ⅰ期临床试验▓时发生严重事故，导致６名志愿者入院治疗，1人脑死亡、3人可能遭受不可逆脑损伤。该事故是法国迄今发生的最为严重的药物试验≡事故。事发后，法国当局责怪Bial公司没有及时停止试验；然而Bial公司表示，该药物的临床试验与〇国际通用的指南一致，以及该药物的临床前试验也完全符合相关标准。该事件促使EMA对2007版首次人体试验的指导原则进行更新，此次更新版的主要目的是增加受试者的安全性ξ。

潜在风险评价及风险控制计划

在设计首次人体试验或其他早※期临床试验时，申办方和︾研究者必须对潜在风险进行评价，并制定合适的风险控制计划。潜在风险的评价应该『包括受试药物的作用机∏制、靶点性质、动物模型的相关性、临床前安全性数据等方面。EMA要求这些因素必须包括在研◤究申请材料中。

受㊣试药品质量

1、剂量和效△价的测定；

2、所用材料的质量。非临床研究中所用材料应能←够代表首次人№体试验或早期临床试验中所使用的材⊙料；

3、非常小剂量的可靠性。当药品需要被稀释制备成非╲常小剂量或提供药品浓度非常低时，药物可能吸附在容器壁或◇输液系统上，而造成精密度降低的↑风险。

临床☆前数据

充分的非临床研究有助于卐临床研究申请，鼓励对所有相关的非临床数据进行列表概述。关键的非临※床安全性研究①符合GLP要求，PK及PD等研究◥参照GLP要求。

1、证明动物模型的相关性；

2、药效研究；

3、主要PD研究需要强调作用机理及研究药物与⊙相关靶点的作用；

4、药代和毒代数据；

5、安全性研究；

6、毒理研究。

剂量选择 

临床剂量的选择应确保参与首次人体试验★受试者的安全，同时考虑以最少的受试♀者快速达到临床目的。在计算起始剂量，剂量递增以及最大○耐受剂量时，所有的可获得非临床信息，临床信息以及相似作用机制药物的非临床和临床信息均应仔细考ζ　虑。在估算给〗药剂量以及暴露水平时，可以使用建模的方法，比如PK/PD和PBPK模型。

1、起始剂量的估¤算。可以采用以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（NOAEL）为基础的方■法，“最低预期生物效应剂量水平”法（MABEL）或建模的方法（如PK/PD或PBPK）。最终采用的起始剂量应该是各种推算方法中得出的较低剂量，以最大程度地保证受试者的安全；

2、剂量递增。需要考虑非临床和临床早前剂量的剂量或暴露量与效应的关系，剂量→或暴露量与毒性关系；

3、最大剂量和剂量范围的设定。应根据所有可获得非临床和临床信息，包括PD，PK，毒性研】究以及在拟定治疗剂量范围的暴露水平； 4、多次给药剂量选择基于临床『前数据及单次剂量爬坡结果。多次给药剂量一般不超过单次剂量爬坡试验中最高剂量。

方案及操█作

FIH和早期临床研究计划及执行:

1、研究设计需经□仔细考虑和科学论证。从研究设计的各个关键点上减少风险；

2、方案应描述风险管理的策略，包括∮监测和管理可能的不良事件或不良反应的

3、具体计划，以及在必要时修改或停止试验的程序和职责；

4、对已完成的试验部分进行分析，其结果用来指导后续部分；

5、受试者的ぷ选择（健康受试者或病人）应有充分的科学依据；

6、对受试者进行定期的』安全性评估；

7、根据药物的PK和PD特征制⌒　定受试者例数；

8、“哨兵”给药；

9、爬坡剂量组间对上一个剂量组有足够的安全性观察；

10、制定剂量爬坡规则；

11、制定试验终止标准▽；

12、不良事件的监测与沟通；

13、明确申办方和研究者的〗职责；

14、研究设施和人员的资质和培∑训。

 

EMA指导原则 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2016/11/WC500216158.pdf